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慢性肝病进展导致肝硬化及其包括原发性肝癌在内的终末期肝病并发症是世界范围引起死亡的主要病因，也是影响我国人民健康和经济的重大疾病。肝纤维化是肝硬化的早期可逆阶段，是各种病因引起慢性肝损伤后的疤痕修复反应。目前对肝纤维化发生的分子机制已有较多了解，肝纤维化甚至早期肝硬化可以逆转已成为共识。针对引起肝损伤病因的治疗仍是阻止和逆转慢性肝病进展的主要手段。

慢性肝病是一个动态发展过程，历经纤维化发生（病理学Metavir分期F1～F3）、代偿期肝硬化（病理学F4，无静脉曲张的第一阶段和出现曲张静脉的第二阶段，肝脏疤痕增厚和交联）、以及失代偿肝硬化期（出现失代偿并发症，不可溶解的疤痕），这一观念的形成有助于临床医生重视识别患者的疾病发展阶段和进行早期诊疗。在动物模型和人体研究中均证实肝纤维化甚至早期肝硬化在有效的病因治疗下可获得临床显著的组织学改善，并有研究结果提示纤维化肝脏中疤痕基质成分在组织学不同分期中不呈线性比例增加，即越到高纤维化分期时逆转纤维化所需"溶解"的纤维组织越多，治疗也越困难。因此，对缺乏临床症状的早期纤维化和肝硬化代偿期的有效诊断和干预对阻止和逆转肝纤维化/硬化进展具有重要意义。识别能够完全逆转的肝纤维化病理、生理改变的节点也是抗纤维化治疗的重要战略目标。

目前肝纤维化/硬化的早期诊断仍存在很大困难，肝活组织检查仍是评估肝纤维化分期和纤维化进展活动性的标准方法，然而肝活组织检查获得病理诊断的方法具有侵袭性等诸多缺点。目前被越来越多使用的无创诊断方法肝脏瞬时弹性硬度检查也存在不确定性和灰区，如在不同肝病病因引起慢性肝病的显著肝纤维化和肝硬化诊断的截断值报道不同，检测结果还受患者体质量指数、肝脏炎症和脂肪浸润状态、是否酗酒、是否有胆汁淤积等因素影响，并且难以区分临近纤维化分期。亟需更有效的能动态反映肝纤维化进展和逆转的无创诊断标志物和功能影像学方法。现代生物信息和高通量数据分析为识别包括肝纤维化/肝硬化在内的复杂疾病发生的早期信号、并在网络水平为揭示疾病起始和进展的基本机制提供了新理念和方法。通过探索高通量分析转录组、蛋白质组、代谢组、基质组、表观组、分泌组等获得的丰富信息,可获得一组病因相关物质并推断其疾病特异的相关性，以系统性和动态的方式特征疾病发生和退化生物标志，对出现临床征状前的生物系统的关键转变（如临床分期）提供标志性信息，检测疾病早期预警征象和获得早期诊断。这些方面的研究也正在纤维化性肝病领域中蓬勃开展。

从发生机制角度，肝纤维化表现为肝脏细胞外基质的弥漫性过度沉积，有功能的肝脏实质被疤痕组织进行性替代。过去40年已成功揭示肝脏炎症和纤维化发生的主要机制，各种损伤因素引起反复发作或持续性肝细胞损伤是启动和维持纤维化发展的核心要素。在细胞死亡（细胞凋亡和坏死）、炎症及氧化应激、细胞外基质破坏和重建、炎症及促纤维化细胞因子等刺激下，肝脏疤痕组织主要来源肝星状细胞活化是纤维化发生的中心事件。干预肝星状细胞活化增殖可能逆转肝纤维化进程，而肝星状细胞生物学调控关键因素，纤维化相关信号通路之间复杂的网络调控可能成为抗纤维化治疗的突破点。近年研究还揭示了自噬信号在肝星状细胞活化中的作用，以及表观遗传机制对肝星状细胞活化的调节。此外，大量体内外研究结果显示纤维化的发生是由肝脏实质和非实质细胞、细胞与基质相互作用、细胞因子复杂网络以及其他细胞内、外信号参与的高度动态的过程。基质信号如整合素信号、基质交联（增加胶原对降解酶的抵抗性）在纤维化发生和进展中也起到重要作用。研究者还发现基质硬度、肝内力-化学环境与肝脏干细胞分化之间有着非常密切的联系，干细胞与肝内各种细胞、细胞外基质、细胞因子之间发生的力-化学相互作用将决定其分化方向和细胞行为，并影响肝纤维化进程和修复。

近年来的研究结果显示外泌体是一种重要的细胞间信息传递工具和方式。外泌体是多囊小体与细胞膜融合后释放出细胞的小的细胞外囊泡，可运载生物活性蛋白、信使RNAs（mRNAs，可在受体细胞内翻译成有调节作用的新蛋白）和微小RNA（miRNAs，可与靶mRNAs结合和干扰其翻译）。外泌体不仅调节临近的细胞，也可影响机体远处的受体细胞。外泌体参与调节一系列病理生理过程，如天然和适应免疫、组织再生和细胞分化、肿瘤进展和转移等，也通过介导肝星状细胞与损伤肝细胞之间相互作用等方式参与调节纤维化发生。研究外泌体的形成及功能不仅可能进一步阐明肝病发生机制，还可能发现对肝病有诊断价值的特异的生物学标志物。由于外泌体是较为稳定的自身细胞的天然产物，可避免巨噬细胞的吞噬作用以及内体和溶酶体途径降解，可在体内循环较长时间，可直接将运载体传递到细胞质，能穿过血脑屏障，根据其组分有内在的定向特性并可能通过膜修饰而增强其对特异细胞类型的定向性，因此可能用作理想的药物传递工具应用于包括肝病在内的疾病的治疗。

从病因和机制角度，HBV及HCV感染、酒精性及非酒精性脂肪性肝病是当今肝硬化和肝细胞癌的主要病因。近年来随着肥胖及代谢综合征的发病率升高，非酒精性脂肪性肝病发病率也呈上升趋势，已成为全世界最常见的肝脏疾病之一，其最终可能导致肝硬化及肝癌发生的严重不良预后，因而越来越受到重视。非酒精性脂肪性肝炎是非酒精性脂肪性肝病的肝损伤阶段，部分患者可慢性化因而需要医学干预，而是否伴有肝纤维化是影响非酒精性脂肪性肝炎远期预后的重要指标。非酒精性脂肪性肝炎引起的肝纤维化发生机制主要与胰岛素抵抗与2型糖尿病、肝细胞脂毒性死亡及肠道微生态失调有关，因此除改变生活习惯以外，现有的治疗策略还包括改善胰岛素信号或缓解肝细胞氧化应激，使用法尼酯受体激动剂、过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂、趋化因子CCR2/5拮抗剂等，或用益生菌、微生态转移调节改变的肠道微生态。对疾病特异的纤维化发生机制的诠释有助于制订更有效的治疗策略。

综上所述，各种慢性肝病进展所致肝纤维化和肝硬化的诊治尚存巨大的未满足的需求。通过结合现代生物信息学、组学、分子细胞生物学和病理学方法进行研究，期待发现疾病特异的纤维化发生机制和治疗手段，揭示新的肝纤维化/硬化发生相关信号通路和分子，特别是通过组织和体液分析识别出与纤维化进展和逆转相关的关键决定因子和表现因子，最终获得反映纤维化肝病活动性改变的生物标志和无创诊断方法，获得特异性的抗纤维化治疗策略和有效治疗药物。