内质网应激与肝脏疾病研究进展

内质网是细胞内功能十分活跃和重要的细胞器，与蛋白质的合成、储存、加工修饰、折叠、组装和运输密切相关，同时对钙离子的储存也起到重要作用，另外内质网腔中其他离子对分子伴侣协助蛋白质的折叠也有重要作用。内质网这些极其重要的功能若紊乱，将导致未折叠或者错误折叠的蛋白质在内质网中的堆积，从而引发内质网应激。

内质网应激反应首先启动生存途径，通过增强蛋白质的正确折叠，减少蛋白质的合成，清除错误折叠的蛋白质使内质网稳态恢复平衡；但是，对于那些不能达到内质网稳态平衡的细胞，持续的内质网应激将通过启动细胞凋途径来消除这些“妥协的细胞”。

内质网应激介导的细胞凋亡有2个层次¨ ：一是先启动生理性凋亡，意义在于清除“妥协的细胞”（即那些经过启动生存途径后仍未恢复稳态的细胞，这些受损的但尚未凋亡的细胞会激发炎症反应和巨噬细胞的吞噬反应)。通过清除这些“妥协的细胞”以预防凋亡后的坏死并诱导抗炎性反应，这种生理性的凋亡是有选择性的，局限性的；但是如果上述生理性凋亡不能实现，持续的内质网应激将启动病理性凋亡，而后者是广泛的、弥漫性的凋亡。

肝细胞代谢功能活跃，拥有数量丰富的内质网，膜蛋白的合成和分泌、脂蛋白和极低密度脂蛋白的组装分泌、胆固醇的生物合成、外源性化学物的代谢均与内质网的功能有关。故内质网的功能紊乱势必对肝细胞功能造成影响进而导致疾病产生。

现己发现，内质网应激及其介导的细胞凋亡途径与许多肝脏疾病的发生发展都有密切的关系， 如病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、药物性肝病、急性肝衰竭、肝癌等。

目前研究认为，引发肝细胞发生内质网反应的因素有：病毒感染、酒精、药物、缺乏生长因子、缺血再灌注、低氧／复氧、钙失衡、自由基、氧化应激、代谢障碍、突变基因表达的结构异常蛋白在内质网堆积。这些因素作用的共同机制是内质网内的钙摄取和释放障碍或蛋白质加工运输障碍。

基于很多肝病发生都与内质网应激及其介导的细胞凋亡有关，使对内质网应激的干预也可能成为肝病治疗的新靶点，比如通过使用化学合成的分子伴侣促进蛋白质折叠，使用诱导剂诱导内质网应激介导的细胞凋亡治疗肿瘤等。此方面已有一些研究，对缺血再灌注损伤的大鼠应用化学合成的分子伴侣4-苯基丁酸钠(4PBA)可以减轻内质网应激及其相关的Caspase-12的激活，从而减轻肝损伤，改善生存率。去氢-α-姜黄烯DHE，可以通过诱导内质网应激介导的细胞凋亡促进肝癌细胞的凋亡。应用4-苯基丁酸钠(4PBA)和牛磺酸结合型的熊去氧胆酸可以逆转脂肪肝降低转氨酶，除了药物本身可以改善ob／ob大鼠对胰岛素的敏感性外，还可以减轻未折叠反应和内质网应激反应。

但是内质网应激引起的肝细胞凋亡在肝损伤机制中扮演了多人的作用尚不清楚。干扰药物的研究也仅仅处于起步阶段，有关内质网应激及其介导的细胞凋亡在肝病方面的作用需要更多的研究予以证实。

根据下列文献进行整理：
王洪岩，刘晓等，内质网应激与肝脏疾病研究进展，世界华人消化杂志