牛磺熊去氧胆酸联合柳氮磺胺吡啶对小鼠结肠炎模型的药效作用及机制

摘自《解放军医学院学报》 作者 贾立伟 李 欣 朱文娅 孙涛

第二军医大学海军临床医学院 海军总医院

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)作为炎症性肠病的一种，表现出许多免疫学疾病特征，与细胞和体液免疫均有关联。目前临床上常用的药物为氨基水杨酸制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂及单克隆抗体。然而这些药物不良反应多，使临床应用受到限制。国外文献报道牛磺 熊去氧胆酸(tauroursodeoxycholic acid，TUDCA)、熊去氧胆酸在肠道有抗炎作用，减少小肠炎性渗透和氧化应激，调节炎性因子表达，缓解 TNBS诱导的小鼠结肠炎，但对此尚有争议。本研究旨在观察TUDCA联合SASP对小鼠实验性结肠炎的干预效果，并探讨其可能的作用机制。

 本研究采用5％葡聚糖硫酸钠(dextran sulfate sodium，DSS)诱导小鼠实验性结肠炎模型。药物组给予SASP( 500mg/kg )、TUDCA(100mg/kg)、TUDCA+SASP灌胃；正常组及模型组给予0.9％氯化钠注射液。1次/d，共8d。观察小鼠一般状态、疾病活动指数(disease activity index，DAI)、结肠长度改变及病理组织学积分；采用免疫组化SP法检测结肠组织 Hesl、Atom、Cdx2的表达情况，ELISA法检测血清中TNF-α、IL-6的表达量。

结果正常组、TUDCA组、SASP组、TUDCA/SASP联合组的DAI分别为0.10±0.23、2.37±0.46、2.17±0.55、1.9 4±0.34，其组织学损伤评分分别为0.00±0.00、6.60±1.71、6.10±1.45、4.5±1.27，均低于模型组(3.43±0.47和9.40±1.26)，差异均有统计学意义(P<0.01 )；TNF-α、IL-6蛋白表达水平，正常组(46.12±8.35 )ng/L、(26.89±5.45)ng/L，TUDCA组(56.48±9.02)ng/L、(27.60±4.76)ng/L，SASP组(59.15±11.09)ng/L、(26.42±5.08)ng/L，均低于模型组 [(70.64±7.93) ng/L、(35.12±3.51)ng/L]，差异均有统计学意义P<0.05)；正常组、TUDCA组Hesl蛋白表达分别为0.26±0.12、0.40±0.10，低于模型组(0.82±0.10)，差异均有统计学意义P<0.01)，模型组与sasp组(0.73±0.09)比较，差异无统计学意义(p>0.05)；Atoh1蛋白、Cdx2蛋白表达，正常组0.48±0.06、0.78±0.08，TUDCA组0.72±0.09、0.58±0.09，均高于模型组(0.32±0.09、0.37±0.07)，差异有统计学意义P<0.01)，模型组与sasp组atoh1(0.30±0.10)比较，差异无统计学意义p>0.05)。

结论：TUDCA和SASP组均可有效减轻小鼠结肠炎模型的炎症反应，两药具有协同作用，联合用药效果更优。TUDCA干预机制可能与调节炎性因子，抑制Hesl蛋白激活、增加Cdx2蛋白表达有关。