肠道菌群通过影响胆汁酸代谢参与胆囊胆固醇结石形成

胆囊结石是一种常见病、多发病，据统计约10%～15%的成年人患有胆囊结石。大多数（90%）胆囊结石属于胆固醇结石，目前胆固醇结石的发生机制仍不十分清楚，有研究认为肠道微生态失调在胆固醇结石形成中发挥了重要作用。正常情况下，肠道菌群保持稳态与宿主是互利共生的关系，参与物质与能量的代谢，有助于人体内稳态调节。然而，一旦这种平衡被打破，就可能引起疾病的发生。近年来研究发现胆囊结石患者的肠道微生态处于失衡状态，这种菌群失衡影响胆汁酸的肝肠循环，导致胆汁酸和胆固醇代谢紊乱，这可能是胆固醇结石发生的重要一环。

胆囊结石是一种与代谢相关的疾病，在解剖上，胆道连接肝脏和肠道，是消化道的组成部分。胆汁酸从肝脏合成经胆道排入肠道，其代谢受肠道菌群的调节，而菌群的分布和结构又受胆汁酸影响，胆汁酸代谢紊乱是胆结石形成的重要因素。

人体的肠道细菌可达1×10¹³～1×10¹⁴个/g肠内容物，种类达500 种以上，形成了一个尤为庞大的生态系统并参与物质与能量代谢。肠道微环境保持健康平衡]有助于人体内环境稳态。然而，一旦这种平衡被打破，就会引起许多慢性疾病的发生发展。

肠道菌群参与胆汁酸修饰，在胆汁酸转化中起重要作用。肠道中广泛分布着可以产生BSH的细菌，目前人类肠道中117个菌属的591个菌株具有BSH活性。这些细菌将结合胆汁酸解偶联，生成游离胆汁酸。

肠道微生态失衡致使BSH活性增强。肠道中产生较多的游离胆汁酸启动负反馈调节机制使胆汁酸的合成长时间受到抑制，直到BSH的底物（胆汁酸）不足，机体启动胆汁酸正向合成机制，增加胆汁酸合成，但是肠道BSH的高活性依然存在，不合理的膳食结构也依然存在，胆汁酸的合成再次进入一段长时间的抑制状态，如此循环往复。在每次循环中都有一段时间胆汁酸是处于合成抑制状态。胆汁酸减少，胆固醇过饱和，胆固醇在胆汁中析出成石。所谓的结石体质，可能是机体存在这种循环机制。

近来研究也证明了肠道菌群与胆汁酸的合成有关，在无菌小鼠肠道接种细菌后，肠上皮细胞的法尼醇X受体（FXR）上调，成纤维细胞生长因15 分泌增加，下调7α-羟化酶的基因，使胆汁酸合成减少。人类肠道微生物群定植到无菌小鼠体内，结果发现FXR拮抗剂牛磺酸结合β鼠胆酸（tauro-beta-muricholicacid，T-βMCA)的水平显著降低，从而诱导回肠中FXR信号传导和增加FXR靶基因表达。在FXR介导的反馈抑制途径作用下使胆汁酸生成减少，从而促进胆固醇结石发生。这些研究都表明了肠道菌群失调会影响胆汁酸的代谢。

因此，胆结石患者肠道菌群以多种机制影响胆汁酸代谢，肠道BSH活性增强，胆汁酸诱导基因表达升高，下调了胆汁酸的合成，这些因素可能是重要环节。

节选自 王强，薛东波，肠道菌群通过影响胆汁酸代谢参与胆囊胆固醇结石形成， 肝胆胰外科杂志 2020年1月第32卷第1期